北醫(yī)三院3D打印鈦合金多孔內(nèi)植物大段骨缺損修復(fù)技術(shù)

魔猴君  行業(yè)資訊   1005天前

現(xiàn)行大段骨缺損治療的理念仍為借助自體、異體或人工骨移植填充的方式完成骨組織的替代與融合，即”骨-骨”界面融合，理論根深蒂固，而臨床療效欠佳。北京大學(xué)第三醫(yī)院等科研機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)，在一項(xiàng)研究工作中采用定制式3D打印鈦合金多孔內(nèi)植物進(jìn)行大段骨缺損的修復(fù)，實(shí)現(xiàn)了患者早期肢體功能恢復(fù)及遠(yuǎn)期”內(nèi)植物-骨”界面的可靠融合，療效顯著提高。

提升早期及遠(yuǎn)期療效

Article_Bone_1相關(guān)研究論文發(fā)表在Bioactive Materials期刊

https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2021.03.030

該研究工作得到了中華人民共和國(guó)科學(xué)技術(shù)部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2016YFB1101501）支持。

 傳統(tǒng)“骨-骨”融合治療理念

創(chuàng)傷、感染或腫瘤切除等原因造成的大段骨缺損一直是具有挑戰(zhàn)性的臨床難題。大約5%-10%的骨折會(huì)延遲愈合或不愈合，而幾乎所有的節(jié)段性骨丟失會(huì)導(dǎo)致骨折不愈合。在全球范圍內(nèi)，每年有超過(guò)220萬(wàn)例骨移植手術(shù)用于治療骨科、神經(jīng)外科和牙科的骨缺損。

大段骨缺損治療的經(jīng)典技術(shù)包括Ilizarov技術(shù)、通過(guò)生物膜誘導(dǎo)骨再生技術(shù)（Masquelet技術(shù)）、自體血管化皮質(zhì)骨移植技術(shù)及鈦網(wǎng)（填充以自體或異體骨）植入技術(shù)。上述療法隨技術(shù)上各有特點(diǎn)，但實(shí)質(zhì)上均建立在“骨-骨”融合的理念之上，即于缺損區(qū)內(nèi)移植填充自體骨、異體骨或人工骨，通過(guò)骨組織的修復(fù)替代，最終完成缺損區(qū)兩端骨骼的連接與融合。

然而，臨床實(shí)踐表明這些治療方法并不理想，有時(shí)甚至并不可靠。一般通過(guò)Ilizarov手術(shù)進(jìn)行骨搬運(yùn)需要數(shù)月時(shí)間才能愈合，在此期間患者無(wú)法正?；顒?dòng)。此方法更無(wú)可能用于多節(jié)段脊柱骨骼缺損的治療。Masquelet技術(shù)和自體血管化皮質(zhì)骨移植的方法有助于增強(qiáng)骨融合，但難以實(shí)現(xiàn)術(shù)后即刻穩(wěn)定。由于需要大量異體/自體骨作為移植骨材料，常需另外手術(shù)取骨（如髂骨取骨）。采用鈦網(wǎng)植入骨缺損區(qū)的方法在一定程度上為各種移植材料的應(yīng)用提供了便利，但其固定作用有限，且自身也存在容易松動(dòng)、下沉或移位的不足。實(shí)際上，在某些解部位，如干骺端，Ilizarov和Masquelet等技術(shù)也難以應(yīng)用。

綜上，建立在“骨-骨”融合理念與理論基礎(chǔ)上的各種傳統(tǒng)技術(shù)在治療大段骨缺損時(shí)存在諸多不足或缺陷：治療過(guò)程漫長(zhǎng)，而術(shù)后患者肢體無(wú)論即刻、早期，或術(shù)后較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)均無(wú)法負(fù)重。

 3D打印多孔鈦合金內(nèi)植物

“內(nèi)植物-骨”界面融合

與上述需要大量異體/自體骨填充的方式相比，應(yīng)用3D打印多孔鈦合金內(nèi)植物修復(fù)重建骨缺損似具有明顯優(yōu)勢(shì)，首先，可根據(jù)骨缺損的形態(tài)精準(zhǔn)定制植入物與之匹配，且無(wú)需植骨；另外，可根據(jù)金屬假體的優(yōu)勢(shì)，設(shè)計(jì)固定裝置，實(shí)現(xiàn)內(nèi)植物與相鄰骨骼之間的即刻穩(wěn)定，以使患者做到術(shù)后早期離床活動(dòng)；再者，可借助內(nèi)植物的多孔結(jié)構(gòu)特征，吸引相鄰骨組織長(zhǎng)入其中，最終實(shí)現(xiàn)內(nèi)植物-骨界面的永久融合。

圖1.3D打印多孔Ti6A14V內(nèi)植物重建4 cm股骨缺損的放射學(xué)和生物力學(xué)分析。(A）植入后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月的X線圖像（i-iii）植入后1、3和6個(gè)月的計(jì)算機(jī)斷層掃描圖像(iv-vi）。藍(lán)色箭頭表示缺損部位或植入物外表面新形成的骨。(vii)各組的放射學(xué)評(píng)分。（n=4）(B）處死后1、3和6個(gè)月組的microCT三維重建圖像（i-iii）（灰色表示鈦合金，綠色表示新生骨）。(ⅳ) 各組（n=4）內(nèi)植物周圍和孔內(nèi)區(qū)域骨體積分?jǐn)?shù)的定量結(jié)果。

然而，應(yīng)用3D打印多孔內(nèi)植物修復(fù)骨缺損（尤其大段骨缺損）的臨床治療效果不僅需要隨訪病例觀察結(jié)果的證實(shí)，也需要相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果作為佐證。為此，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了比較深入與系統(tǒng)的探索與研究。

圖2. 3D打印多孔Ti6A14V內(nèi)植物重建股骨4cm缺損的生物力學(xué)分析。(A） 各組樣品的三點(diǎn)彎曲強(qiáng)度（n=4）(B）“內(nèi)植物-骨”復(fù)合體在（ii）1000 N、（iv）2000 N和（vi）3000 N下的應(yīng)力分布。“內(nèi)植物-骨”復(fù)合體在（i）1000N，（iii）2000N和（v）3000N下的位移分布.(**p<0.01，*p<0.05)。

鑒于傳統(tǒng)“骨-骨”融合方法在治療大段骨缺損方面的缺陷，同時(shí)基于對(duì)大段骨缺損病例進(jìn)行探索性治療的經(jīng)驗(yàn)與相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種新的大段骨缺損修復(fù)重建的技術(shù)與理念：即“內(nèi)植物-骨”界面融合。

圖3.3D打印多孔Ti6A14V內(nèi)植物重建修復(fù)4 cm長(zhǎng)股骨缺損的組織學(xué)分析。(A） 1、3和6個(gè)月組的Goldner三色染色（i-iii）。(iv）三組種植體骨生長(zhǎng)和種植體骨接觸率的定量結(jié)果。(v）各組礦化骨和類骨質(zhì)比率（n=10）(B）內(nèi)植物周圍和孔隙內(nèi)新生骨的熒光標(biāo)記。（白色箭頭表示鈦柱，綠色和黃色條帶分別表示鈣黃綠素和四環(huán)素標(biāo)記的新生骨）。（i）1-，（iii）3-和（v）6個(gè)月組內(nèi)植物周圍的骨整合情況。（ii）1-，（iv）3-，（vi）6個(gè)月組內(nèi)植物孔隙內(nèi)的骨整合情況。

基本思路為：a、采用3D打印多孔鈦合金假體植入骨缺損區(qū)的方式，將植入假體兩端與相鄰宿主骨連接固定，實(shí)現(xiàn)患者肢體的即刻（或早期）功能恢復(fù)；b、將植入假體設(shè)計(jì)為多孔結(jié)構(gòu)，以吸引相鄰骨組織長(zhǎng)入其中及包繞其周圍，實(shí)現(xiàn)“內(nèi)植物-骨”界面融合。

圖4.3D打印多孔Ti6Al4V內(nèi)植物重建脊柱骨缺損（病例1）。(A） （i-vi）術(shù)后1個(gè)月（i）、3個(gè)月（ii）、7（個(gè)月iii）、12個(gè)月（iv）、24個(gè)月（v）和32（vi）個(gè)月的“內(nèi)植物-骨”X線圖像。藍(lán)色箭頭表示內(nèi)植物與骨界面或內(nèi)植物外表面新生骨。(B）術(shù)后3個(gè)月（i）、7個(gè)月（ii）、12個(gè)月（iii）、28個(gè)月(ⅳ)、32個(gè)月（v）和36個(gè)月（vi）的CT圖像。藍(lán)色箭頭表示種植體-骨界面或種植體外表面新形成的骨。

當(dāng)然，如果內(nèi)植物的多孔結(jié)構(gòu)內(nèi)貫通式長(zhǎng)入骨組織，形成“骨-骨”融合當(dāng)最為理想，但恐難成現(xiàn)實(shí)。然而，當(dāng)內(nèi)植物假體兩端有數(shù)毫米距離與宿主骨實(shí)現(xiàn)有效融合，則已經(jīng)能滿足患者恢復(fù)肢體運(yùn)動(dòng)功能所需。研究團(tuán)隊(duì)將采用電子束熔融（EBM）技術(shù)制成的3D打印多孔鈦合金內(nèi)植物應(yīng)用于一組大段骨缺損病例的臨床治療，取得優(yōu)于預(yù)期的療效。同期，研究團(tuán)隊(duì)利用小尾寒羊制造長(zhǎng)節(jié)段股骨缺損模型來(lái)研究這種方法的骨整合特點(diǎn)，對(duì)臨床病例治療的效果提供支撐依據(jù)。

圖5.3D打印多孔Ti6Al4V內(nèi)植物重建股骨缺損（病例2）。末次術(shù)后即刻（A）和植入后2（B）、5個(gè)月（C）、8個(gè)月（D）、14個(gè)月（E）和20個(gè)月（F）重建的11cm股骨缺損的X線圖像。藍(lán)色箭頭表示內(nèi)植物和宿主骨之間的骨整合。

圖6.3D打印多孔Ti6Al4V內(nèi)植物重建骨盆骨缺損（病例3）。從（A）側(cè)位和（B）前后位拍攝的“內(nèi)植物-骨”復(fù)合體標(biāo)本實(shí)物的照片。藍(lán)色箭頭所指“內(nèi)植物-骨”界面區(qū)域的位置(C） “內(nèi)植物-骨”界面的組織學(xué)圖像，顯示新生骨長(zhǎng)入多孔內(nèi)植物孔隙內(nèi)。在（D）正中矢狀面，（E）冠狀面和（F）橫切面上“內(nèi)植物-骨”接觸區(qū)域的micro-CT圖像。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)在不使用自體/同種異體骨移植或任何骨誘導(dǎo)劑的前提下，成功地通過(guò)3D打印多孔鈦合金內(nèi)植物治療了各種病因引起的大段骨缺損，獲得了即刻及長(zhǎng)期的生物力學(xué)穩(wěn)定性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，骨可以在一定程度上生長(zhǎng)到孔隙中，并逐漸重塑，從而使“內(nèi)植物-骨”復(fù)合體實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期力學(xué)穩(wěn)定。此外，這項(xiàng)研究還提出了一種新的“內(nèi)植物-骨”界面融合理念，用于治療大段骨缺損，該理念不同于傳統(tǒng)的“骨-骨”融合理念。

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